Questo articolo approfondisce l’attuale evidenza della relazione tra SARS-CoV-2 e apparato gastrointestinale, delineando le principali implicazioni sulla gestione dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali. SARS- CoV-2 è stato recentemente identificato come agente causale della nuova malattia respiratoria acuta chiamata Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).
Nonostante sia principalmente considerata una malattia respiratoria, ormai è chiaro che COVID-19 può avere un impatto diretto sul sistema gastrointestinale.
I sintomi patognomonici di COVID-19 sono tosse, febbre e dispnea. Tuttavia, la malattia può presentare uno spettro più ampio di manifestazioni cliniche. Siddiqi e colleghi hanno proposto un modello a tre stadi, basato sui sintomi osservati, per classificare la malattia da COVID-19. Il primo stadio, di solito si presenta con sintomi lievi (malessere, febbre di basso grado e tosse secca).
Alcuni pazienti (fino al 20%) sviluppano polmonite atipica (secondo stadio), con febbre alta, tosse, dispnea e talvolta ipossia. Una minoranza di pazienti arriva a un terzo stadio, caratterizzato da uno stato infiammatorio sistemico, che può portare a sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza multiorgano e morte.
Oltre ai tipici sintomi respiratori, sono state descritte anche altre manifestazioni cliniche, comprese quelle gastrointestinali, già associati ad altre malattie del Coronavirus, come la SARS, la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS).
In una recente revisione sistematica, i sintomi gastrointestinali sono stati riscontrati in una alta percentuale di pazienti con SARS-CoV-2. L’anoressia era il sintomo più comune, riportato fino al 40% dei pazienti, seguito da altri sintomi più specifici del tratto gastrointestinale, tra cui diarrea acquosa (9,6-16%), nausea e vomito (6,6-15,3%) e dolore addominale (5,7 -14,5%).
Report recenti di Wuhan, hanno riportato che il 23% dei pazienti COVID-19 presentava solo sintomi digestivi, il 33% presentava sintomi sia digestivi che respiratori e il 44% presentava solo sintomi respiratori.
L’RNA virale è stato rilevato in campioni fecali fino al 50% dei pazienti con COVID-19. Nello studio di Xiao et al, il tempo di durata dell’RNA SARS-CoV-2 nelle feci variava da 1 a 12 giorni e circa il 25% dei pazienti aveva ancora campioni fecali positivi dopo negativizzazione del tampone orale e rinofaringeo; risultati simili sono stati trovati anche in coorti pediatriche; tuttavia in uno studio condotto da Wolfel et al., sebbene l’RNA virale sia stato trovato nei campioni di feci, la presenza di SARS-CoV2 infettiva non è stata rilevata, mettendo così in dubbio l’effettiva capacità del virus di essere trasmesso per via fecale-orale.
Effenberg et al. hanno riportato livelli più elevati di livelli fecali di calprotectina in pazienti COVID-19 ospedalizzati con diarrea rispetto ai pazienti che non hanno mai segnalato.
Questi dati suggeriscono la possibile necessità di includere l’infezione da SARS-CoV-2 nella diagnosi differenziale di diarrea acuta e / o vomito, almeno per la durata di questa pandemia.
Un ruolo emergente per il tratto gastrointestinale è Angiotensin Conversion Enzyme 2 (ACE2) che agisce come un recettore utilizzato dal virus per entrare nelle cellule umane: la proteina spike S si lega al recettore e media la fusione della membrana. Il processo è regolato dalla proteasi transmembrana 2 della proteasi serina associata alla superficie cellulare (TMPRSS2), che opera nella scissione e nell’iniziazione della proteina S. ACE e TMPRSS2 sono principalmente espresse da pneumociti di tipo 2, ma sono state trovate anche sulle cellule intestinali.
Si ritiene che SARS-CoV-2 abbia come bersaglio le cellule che esprimono ACE2, utilizzandole per produrre mediatori infiammatori che portano all’attivazione delle cellule immunitarie. Di conseguenza, queste cellule rilasciano citochine (come interleuchina [IL] 2, IL6, IL17 e fattore di necrosi tumorale [TNF]) che mediano le manifestazioni locali e sistemiche di COVID-19.
La malattia COVID-19, specialmente nelle sue fasi successive e più gravi, è caratterizzata da una significativa disregolazione delle cellule immunitarie.
È interessante notare la correlazione tra gravità della malattia da COVID 19 e livelli di biomarcatori infiammatori; è evidente un forte aumento di IL1, IL2, IL6, IL8, IL13, IL17 e TNF 1,34, quando si nei pazienti con malattia grave. Questi risultati sono in linea con la teoria che le forme gravi di COVID-19 dipendono da un processo immuno-mediato caratterizzato da uno stato infiammatorio sistemico.
Questo ha portato all’ipotesi che le terapie mirate utilizzate per il trattamento delle malattie immunomediate potessero rivelarsi efficaci nel trattamento e, forse, prevenire le principali complicanze di COVID-19.
I corticosteroidi, il pilastro per il trattamento di molte malattie immunomediate, sono associati a esiti peggiori nella polmonite influenzale e con una riduzione della clearance virale nei pazienti con SARS e MERS. Le evidenze attuali sembrano controindicare il loro uso in COVID-19, poiché la loro somministrazione si associa a mortalità più elevata, ricoveri più lunghi e a un rischio più elevato di contrarre infezioni batteriche secondarie; inoltre, lo studio SECURE-IBD ha mostrato che i corticosteroidi sistemici aumentano significativamente la probabilità di ricovero, la necessità di terapia intensiva e la morte.
Le tiopurine riducono il numero e la funzione delle cellule T attivate e sono associate ad un aumentato rischio di infezioni virali. Ad oggi, non ci sono dati sufficienti per concludere che le tiopurine potrebbero effettivamente aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2.
Gli inibitori della calcineurina e mTOR non sembrano essere associati ad aumentato rischio d’infezione. L’inibizione di mTOR è associata ad attività antivirale e l’inibizione della calcineurina sopprime la replicazione dei coronavirus. La sospensione del trattamento non è raccomandata; tuttavia, a causa delle possibili interazioni con alcuni agenti antivirali, potrebbe essere necessario modificare il dosaggio o una sospensione nel caso in cui i pazienti SARS-CoV-2 vengano trattati con farmaci specifici.
Gli agenti anti-TNF sono associati ad un aumento del rischio infettivo; d’altra parte, il TNF potrebbe esercitare un ruolo patogenetico nei casi gravi di malattia COVID-19, poiché può causare una maggiore espressione di ACE2 e morte dei linfociti. Tursi et al. ha descritto il caso di un giovane con IBD trattato con adalimumab che ha sviluppato la malattia COVID-19 e si è rapidamente ripreso.
Nel registro SECURE-IBD, gli agenti anti-TNF non sembravano influenzare il decorso di COVID-19, mentre la terapia di combinazione (anti-TNF e tiopurine) era associata a esiti peggiori. Si raccomanda attualmente la continuazione del trattamento anti-TNF; inoltre, adalimumab è in sperimentazione come trattamento per la sindrome della tempesta di citochine nella malattia di COVID-19. Vedolizumab e ustekinumab non sono associati ad un aumentato rischio di infezioni virali e la loro prosecuzione è attualmente raccomandata.
Vedolizumab è un agente selettivo intestinale che previene la formazione dei linfociti; in uno studio clinico di fase I, il suo uso in pazienti positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non ha aumentato la carica virale. Ustekinumab ha come target la subunità p40 comune a IL12 e IL23, bloccando così l’innesco delle cellule Th1 e l’attivazione delle cellule Th17. La soppressione della risposta Th17 potrebbe teoricamente contribuire a mitigare la tempesta di citochine COVID-19, ma non è ancora stato testato.
Il blocco dei percorsi JAK porta a una più ampia soppressione delle risposte mediate dalle citochine. L’inibizione di JAK 1 e 3 riduce IFNγ, che ha un ruolo nella clearance virale; questo è stato associato ad un aumentato rischio di infezione da herpes zoster. Al contrario, l’inibizione di JAK2 è stata proposta come strategia terapeutica per COVID-19. Non è possibile trarre conclusioni definitive su tofacitinib (inibitore JAK 1 e 3) in relazione a SARS-CoV-2: l’interruzione non è attualmente raccomandata.
Interessante è l’articolo di Neurath sulle potenziali relazioni tra farmaci immunomodulanti per IBD e COVID-19. L’infezione può causare polmonite, che in alcuni casi porta a sindrome da distress respiratorio acuto con insufficienza multiorgano. Questi casi potenzialmente letali sono attribuibili a una iperproduzione di citochine, nota come “sindrome della tempesta di citochine”.
E’ riportato il caso di un 36enne uomo, ricoverato una grave recidiva di colite ulcerosa. Al momento del ricovero era in terapia con mesalazina. Gli esami di laboratorio evidenziavano una lieve anemia normocitica (emoglobina, 123 g / L), leucocitosi neutrofila (neutrofili, 9420 / μL), aumentata Proteina C reattiva (CRP) (17,1 mg / dL; valori normali <0,5 mg / dL) e ipoalbuminemia (3,2 g / dL). La colonscopia mostrava mucosa ampiamente ulcerata e l’esame istologico ha confermato la colite ulcerosa grave. Le radiografie del torace e dell’addome erano normali.
Ha iniziato metilprednisolone per via endovenosa (60 mg / die), fluidoterapia e profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare. Coprocolture, tossina del Clostridium difficile e tampone rinofaringeo per SARS-CoV-2 negativi.
Dopo 5 giorni di metilprednisolone per via endovenosa, le condizioni cliniche del paziente sono leggermente migliorate e i livelli di CRP sono scesi a 0,95 mg / dL. Una proctosigmoidoscopia ha escluso l’infezione da citomegalovirus. Il paziente ha sviluppato febbre, dispnea e tosse. Esami di laboratorio hanno mostrato un nuovo rialzo di CRP (3.98mg / dl). La TC ad alta risoluzione ha mostrato opacità bilaterali di vetro smerigliato, indicative di una polmonite interstiziale grave. Ripetuto tampone rinofaringeo, è risultato positivo per SARS-CoV-2 e la terapia steroidea è stata ridotta. I livelli sierici di interleuchina 6 (IL-6), erano elevati (37,4 gpg / mL; valori normali, 0–7 gpg / mL).
Data la complessità del caso clinico è stato escluso approccio chirurgico ed è stata quindi iniziata terapia farmacologica con infliximab alla dose di 5 mg / kg. Dopo 7 giorni di trattamento con infliximab, i sintomi intestinali e il benessere generale del paziente erano notevolmente migliorati. La TC ad alta risoluzione ha mostrato un netto miglioramento con estensione e densità ridotte delle opacità del vetro smerigliato e agli esami di laboratorio era evidente la normalizzazione della CRP (0,12 mg / dL) e una riduzione dei livelli di IL-6 a 15,9 pg / mL; i due tamponi consecutivi rinofaringei per SARS-CoV-2 erano negativi. Il paziente è stato dimesso in buone condizioni cliniche.
Questo è il primo caso di un paziente adulto con colite ulcerosa grave e polmonite COVID-19 trattato con infliximab con beneficio su entrambe le patologie.
Il miglioramento dei sintomi polmonari suggerisce che gli agenti alfa del fattore di necrosi tumorale (TNF-α) possono essere una terapia efficace per COVID-19.
A questo proposito, il caso dell’IBD è particolarmente interessante, dato che il virus può esercitare un tropismo sulle cellule intestinali. ACE2 e TMPRSS2 sono risultati iperespressi nell’intestino infiammato dei pazienti con IBD.
Anche se non si conosce esattamente la manifestazione di SARS-CoV-2 sull’intestino, essendo ACE2 riconosciuto dal virus, è possibile ipotizzare che possa inibire la sua attività regolatoria e produrre disbiosi intestinale. Tali condizioni potrebbero avere un impatto sulle malattie polmonari attraverso due possibili meccanismi: la traslocazione dei batteri e dei loro metaboliti o la migrazione delle cellule immunitarie attivate.
In effetti, uno studio ha suggerito una correlazione tra la composizione del microbiota intestinale e l’esito di pazienti critici con ARDS: i batteri intestinali sembravano influenzare l’evoluzione di questi pazienti, a causa di una traslocazione batterica dall’intestino al polmone secondaria ad un aumento permeabilità intestinale e alveolo-capillare.
Questi risultati potrebbero suggerire una suscettibilità aumentata al SARS-CoV-2 nei pazienti con IBD; è stata segnalata infatti, un’associazione tra disbiosi del microbioma polmonare e manifestazioni cliniche di disturbi polmonari; il trapianto di microbiota Fecale (FMT) ha dimostrato di avere un impatto sulla composizione del microbiota polmonare. Le cellule linfoidi innate residenti nell’intestino, sono inoltre coinvolte nelle funzioni di riparazione e possono migrare nel polmone sotto lo stimolo infiammatorio.
In letteratura soltanto le linee guida cinesi parlano dell’asse intestino-polmone correlato al COVID e raccomandano l’uso di probiotici nei pazienti con COVID grave per preservare l’omeostasi intestinale ed evitare infezione batterica.
La significativa prevalenza dei sintomi gastrointestinali e la possibilità di una trasmissione fecale comporta che i gastroenterologi abbiano un ruolo importante nella gestione della malattia da COVID 19; inoltre, i pazienti non COVID con malattie gastrointestinali necessitano di cure adeguate e tempestive anche e soprattutto durante la pandemia.
Pertanto, sin dall’inizio dell’emergenza, è stato compiuto il massimo sforzo per fornire cure essenziali sia ai pazienti COVID che a quelli non COVID.
La European Society of Gastrointestinal Endoscopy e la European Society of Gastroenterology and Endoscopy Nurses Associated (ESGE / ESGENA) hanno prodotto raccomandazioni dettagliate per la pandemia COVID-19, distinguendo prestazioni urgenti (non differibili) e non urgenti (che richiedono valutazione). Tuttavia, non sono disponibili indicazioni chiare per quelle endoscopie che non possono essere considerate urgenti, ma che possono essere associate a conseguenze sfavorevoli se riprogrammate a lungo termine, come la sorveglianza per il cancro del colon-retto, la valutazione dell’efficacia delle terapie e la valutazione postoperatoria nella malattia di Crohn.
I dati preliminari dell’epidemiologia di sorveglianza del coronavirus nell’ambito del registro della ricerca per la malattia infiammatoria intestinale (SECURE-IBD) hanno dimostrato che l’età avanzata, più di 2 comorbidità, corticosteroidi sistemici e sulfasalazina o mesalazina rappresentano fattori di rischio, nei pazienti con IBD, per malattia grave da COVID-19.
